藥品穩(wěn)定性試驗箱穩(wěn)定性試驗要求及試驗方法

　　藥品穩(wěn)定性試驗箱公司詳解穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。下面，我們來看看藥品穩(wěn)定性試驗箱穩(wěn)定性試驗的要求及試驗方法。

　　藥品穩(wěn)定性試驗箱穩(wěn)定性試驗的基本要求是：

　　(1)穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用1批原料藥物或1批制劑進(jìn)行。加速試驗與長期試驗要求用3批供試品進(jìn)行。

　　(2)原料藥物供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的。供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗所要求的批量，原料藥物合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10000片，膠囊劑至少應(yīng)為10000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致.加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。

　　(3)研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢査方法，并對方法進(jìn)行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗轉(zhuǎn)人規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。

　　為了明確影響藥物原材料穩(wěn)定的條件，為生產(chǎn)條件的設(shè)定、包裝材料的選擇以及貯藏的環(huán)境等提供參考依據(jù)，需要開展藥物穩(wěn)定性試驗研究。經(jīng)典恒溫法是一種測定藥物穩(wěn)定性的常規(guī)試驗方法，對于水溶性藥物制劑的試驗效果顯著。然而經(jīng)典恒溫法測定有效期為預(yù)測的有效期，需與留樣觀察的結(jié)果對照，才能確定藥品的真實有效期。藥物穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿藥品研發(fā)的整個過程，是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分。藥物穩(wěn)定性試驗指的是通過一系列試驗方法，研究探討不同生產(chǎn)工藝、不同劑型、不同種類藥物穩(wěn)定性的變化情況，探測藥物質(zhì)量變化的相關(guān)規(guī)律和特點，確定不同外在環(huán)境條件下藥物穩(wěn)定性的變化情況，有助于確定不同藥物的保存條件，保障藥物的安全性和有效性。

　　影響因素試驗、加速試驗和長期試驗是藥物穩(wěn)定性試驗的三種主要的方法。經(jīng)典恒溫法主要是用于實際藥物穩(wěn)定性研究工作中的一種方法，在正式進(jìn)行藥物穩(wěn)定性試驗前，首先應(yīng)該確定含量測定方法，基本了解某種藥物的穩(wěn)定性。經(jīng)典恒溫法可以設(shè)計好試驗的各項條件，將藥物置于不同溫度的水中恒溫水浴，設(shè)定取樣測定的間隔，一般是30min取樣測定藥品的濃度或含量，記錄好相關(guān)的數(shù)據(jù)，根據(jù)數(shù)據(jù)利用統(tǒng)計學(xué)方法繪制相關(guān)曲線，計算出不同溫度下藥物濃度隨時間變化的變化情況，進(jìn)而有效判斷溫度變化對藥物穩(wěn)定性造成的影響，確定何種溫度下對維持藥物穩(wěn)定性效果最佳，從而計算不同溫度下藥物的有效期限。不同穩(wěn)定性試驗的目的不同，但均能夠為藥物生產(chǎn)、運輸、保存等 提供依據(jù)，最大程度地保障藥物有效性和用藥安全性。美迪西提供藥物穩(wěn)定性試驗服務(wù)，可以為客戶提供全球藥物注冊的穩(wěn)定性，試驗/試探性的穩(wěn)定性(預(yù)實驗)和批準(zhǔn)上市后藥物的穩(wěn)定性等研究。

　　穩(wěn)定性是藥物質(zhì)量研究的一個重要內(nèi)容,它要求藥物在有效期內(nèi)存貯于合理條件下時其變化程度應(yīng)符合一定的限度.有效期的確定則是藥物質(zhì)量與病人安全的一個重要保障。經(jīng)典恒溫法是一種較為常用的穩(wěn)定性試驗方法，該法結(jié)果可靠，應(yīng)用較普遍，是預(yù)測藥品有效期的一個良好的工具。

　　原料藥物要進(jìn)行以下試驗。

　　(一)影響因素試驗

　　此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解>產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用1批原料藥物進(jìn)、行，將供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成厚的薄層，疏松原料藥物攤成<10mm厚的薄層，進(jìn)行以下試驗。當(dāng)試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時應(yīng)對降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。

　　(1)高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。若供試品含量低于規(guī)定限度則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗。若60X：無明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗。高濕試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90%士5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%士5%條件下，同法進(jìn)行試驗;若吸濕增重5%以下，其他考察項目符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液(相對濕度75%士1%,15.5〜60℃)，KNOs飽和溶液(相對濕度92.5%,25t：)。

　　(2)強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx士500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時防止塵埃進(jìn)人光照箱內(nèi)。

　　此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計試驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。

　　(二)加速試驗

　　此項試驗是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃士2℃、相對濕度75%士5%的條件下放置6個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度士2℃、相對濕度士5%，并能對真實溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30t±2℃、相對濕度65%士5%的情況下(可用Na2Cr04飽和溶液，30t：，相對濕度64.8%)進(jìn)行加速試驗，時間仍為6個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20〜6(TC)。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。推薦閱讀：藥品穩(wěn)定性試驗箱配置優(yōu)勢及保養(yǎng)方法

　　對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中(4〜8℃)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃士2℃、相對濕度60%士10%的條件下進(jìn)行，時間為6個月。

　　(三)長期試驗

　　長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品3批，市售包裝，在溫度25C士21，相對濕度60%士10%的條件下放置12個月，或在溫度30℃士2*�、相對濕度65%士5%的條件下放置12個月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24個月、36個月，取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0個月比較，以確定藥物的有效期。由于實驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小，說明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。

　　對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度66C土2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。長期試驗采用的溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%士10%,或溫度301士2eC、相對濕度65%±5%，是根據(jù)國際氣候帶制定的。原料藥物進(jìn)行加速試驗與長期試驗所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。

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